以下文章来源于Clinic門诊新视野 ，作者《门诊》杂志
生物可吸收支架（BRS）被誉为冠状动脉介入领域的第四次革命，BRS所代表的“介入无植入”理念如今也愈发深入人心，虽然当前国际范围内BRS研发步入低谷，但我国BRS的研发及临床研究却风景独好，金属可吸收支架这一方向更是取得了一定进展。2023年6月30日，在第二十一届中国介入心脏病学大会期间，中国医学科学院阜外医院高润霖院士聚焦金属生物可吸收药物洗脱支架，阐述了镁合金（百多力BIOTRONIK）、铁（深圳元心）及锌合金（山东瑞安泰）可吸收药物洗脱支架发展现状，展望金属生物可吸收药物洗脱支架临床应用前景！
镁合金可吸收药物洗脱支架
可吸收金属材料主要是镁、铁、锌三类。在硬度方面，铁氮化后形成的氮化铁硬度与钴铬合金一样，而镁和锌的硬度仅为钴铬合金的一半。
镁是第一个被用于制造生物可吸收支架的金属，由于镁硬度较小，因此镁与稀土元素的合金构成生物可吸收支架的骨架。镁合金可吸收裸支架植入3个月后便开始降解，植入12个月后完全降解，再狭窄率较高，故研究者开始着手研发镁合金可吸收药物洗脱支架。第一代镁合金可吸收药物洗脱支架DREAMS 1G涂有加载抗增殖药物紫杉醇的PLLA，但因其晚期管腔丢失（LLL）较大，研究者用雷帕霉素替代紫杉醇，研发出第二代镁合金可吸收药物洗脱支架DREAMS 2G，研究结果证实DREAMS 2G安全、有效，血栓事件发生率较低，但LLL仍较大。最新研发并推出的第三代镁合金可吸收药物洗脱支架DREAMS 3G对构成骨架的镁合金进行改良，增加铝元素，提高了径向支撑力，支架厚度降至99-147μm，对比PROGRESS-AMS研究、BIOSOLVE-I研究和BIOSOLVE-II研究结果发现，第三代镁合金可吸收药物洗脱支架DREAMS 3G在LLL方面效果优异（图1）。
图1：与DREAMS 1G和2G相比，DREAMS 3G在LLL方面效果优异
铁合金可吸收药物洗脱支架
在三种可吸收金属材料中，铁的硬度与钴铬合金相似，明显高于锌和镁，曾有学者指出，二价铁与过氧化氢结合会产生羟基自由基，羟基自由基对人体有害，因此植入铁合金支架或会有不良反应，但研究表明，细胞培养基中加入胎牛血清或猪血清蛋白后活性氧明显减少。而支架是在血管内或组织内有血清或白蛋白存在，因此不会产生氧自由基。高润霖院士团队对4,000多只兔子、600多头猪以及100多只狗开展的动物实验中均未发现铁合金支架植入后的毒性反应，且OCT检查结果显示植入支架处内壁十分光滑。
IBS®可吸收药物洗脱冠脉支架系统（简称“IBS®冠脉支架”）支架厚度仅70μm。支架设计之初曾尝试采用完全可降解的PDLLA聚乳酸作为雷帕霉素的载药涂层，然而PDLLA聚乳酸会增加支架在酸性环境中的降解速度，植入后3个月支架便开始降解，不能提供有效的早期支撑，为适当减缓铁支架降解速度，研发团队增加600 nm镀锌缓蚀层，以保证植入后4-6个月的有效支撑。铁合金可吸收支架植入人体后会降解为氧化铁、氢氧化铁和磷酸铁，进而被巨噬细胞吞噬变为含铁血黄素，被运输到心外膜，并最终经淋巴系统进入脾脏重新利用。一项对比IBS®冠脉支架和Xience支架安全性和有效性的动物试验结果显示，IBS®冠脉支架植入一周后内皮化80%，Xience支架植入一周后内皮化仅30%，可见IBS®冠脉支架在减少支架早期血栓风险方面更优异；在炎性反应方面两种支架无明显差别，只是IBS®冠脉支架植入一周后纤维蛋白增长明显更多；在再狭窄方面，两种支架没有统计学差异。（图2）
图2：对比IBS®冠脉支架和Xience支架安全性和有效性的动物试验结果
随后，在动物试验基础上，药监局批准开展IBS®冠脉支架的FIM临床研究。该FIM临床研究于2018年开始在中国医学科学院阜外医院进行，由高润霖院士担任主要研究者，共入组45例单支病变直径3.0-3.5 mm的患者，并按2:1随机分为两个队列，队列一分别于植入6个月和植入2年时给予造影和OCT随访；队列二支架植入后1、3年造影和OCT随访。结果显示，IBS®冠脉支架临床成功率100%，植入6个月时靶病变失败率（TLF）仅为2.2%，植入后一年、两年和三年的TLF稳定不变（6.7%），并且没有死亡、心肌梗死事件发生；在晚期管腔丢失（LLL）方面，植入6个月时LLL为0.33±0.27 mm，植入1年时LLL为0.39 ±0.50mm，植入2年时LLL为0.40±0.31 mm，植入3年时LLL为0.37±0.57 mm。OCT检查结果指出，内膜增生是导致IBS®冠脉支架植入6个月后管腔面积减小的原因，但植入6个月到植入3年时间内管腔并没有进一步减少，但需要注意的是，植入早期内膜增生变厚可以避免血栓形成，减少近期支架内血栓的发生。在降解情况方面，OCT检查结果显示，IBS®冠脉支架植入6个月后降解34%，植入一年后降解52%，植入2年后降解82%，植入3年后降解95%、基本完全降解。（图3）
图3：IBS®冠脉支架FIM临床研究结果
锌的硬度与镁接近，因此也必须与其他金属的合金共同构成生物可吸收支架的骨架。山东瑞安泰医疗技术有限公司成功研发出支架骨架由锌+0.8%铜合金构成的可吸收药物洗脱冠脉支架系统。该锌合金可吸收药物洗脱支架厚度为100μm，但径向支撑力为不锈钢的一半，动物试验结果显示生物相容性良好，植入2年后降解约70%，目前该支架系统已经获得药监局批准进行FIM临床研究。
总结
虽然世界范围内BRS研究进入低谷期，但我国BRS的研究工作开展活跃！目前，北京乐普NeoVas支架（170μm）以及山东华安XinSorb支架（160μm）两款金属生物可吸收药物洗脱支架已上市。IBS®可吸收支架系统第三期临床试验入组工作即将完成，DREAMS系列第二代及第三代镁合金可吸收药物洗脱支架已积累了一定的循证医学证据，证实了其安全性和有效性。相信未来金属可吸收支架将为BRS这一领域带来更多惊喜，也期待未来积累更多循证医学证据，助力BRS领域蓬勃发展。
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